三期失敗，自體免疫的高難度開發

【Amgen （安進）退回、Kyowa Kirin （協和麒麟）急煞車：rocatinlimab 退場後，OX40 靶點真的走到盡頭了嗎？】 2026 年 3 月 3 日，一則「看似簡短、但後座力極強」的公告，把 OX40 這個走過十年起伏的免疫調節靶點，再次推上風口浪尖：Kyowa Kirin（協和麒麟）宣布全面終止 rocatinlimab 的所有臨床試驗，涵蓋中重度異位性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）、結節性癢疹（prurigo nodularis）與中重度氣喘（asthma）。

關鍵導火線，是在最近幾週的整體安全性盤點中，新增 1 例確診、1 例疑似 Kaposi’s sarcoma（卡波西氏肉瘤），加上先前已知的 1 例，讓公司與前合作夥伴 Amgen（安進）共同判定：在目前研究的病人族群裡，潛在風險可能已超過治療效益。更耐人尋味的是，公司同時強調：整體惡性腫瘤事件數「仍低於預期背景發生率」，但這些病例的特徵已構成「無法排除的生物學疑慮」。這不是單一藥物的挫敗而已。它更像是一記警鐘：當你用「上游 T 細胞共刺激軸」去重塑免疫平衡，你可能同時在考驗免疫監視（immune surveillance）的底線。

【一條從「4 億美元首付款」到「全案叫停」的反轉曲線】 rocatinlimab 的故事，一開始是帶著光環的。 2021 年 6 月，Amgen 與 Kyowa Kirin 達成合作，Amgen 支付 4 億美元首付款（upfront），並承諾最高 **8.5 億美元里程碑款（milestones）**與後續權利金；Amgen 負責日本以外的全球開發與商業化，Kyowa Kirin 則保留日本權利並在美國共同推廣。在 Amgen 的資源加持下，rocatinlimab 快速推進成 AD 領域最受矚目的新機制之一。到 2026 年初，ROCKET 計畫已經鋪開成包含 8 項臨床試驗的大型全球三期組合拳，而且兩項關鍵三期（ROCKET-IGNITE、ROCKET-HORIZON）也在 2025 年 11 月刊登於 The Lancet。就在許多人以為它正要往「2026 年上半年遞交 FDA」直線衝刺時，戲劇性轉折發生： 📌 2026/1/30：Kyowa Kirin 先公告 Amgen 因「策略性產品組合優先順序」終止合作，rocatinlimab 權利回到 Kyowa Kirin 手上；但公司當時仍維持「2026 上半年送件」的節奏與信心，且 Amgen 仍將持續製造 rocatinlimab。 📌 2026/3/3：不到一個月後，Kyowa Kirin 直接宣布「全案停掉」：所有 rocatinlimab 相關試驗將在受試者完成必要安全追蹤後正式終止，並與 Amgen 共同做完整數據集分析。這種「先退貨、後急停」的連續動作，幾乎等同對市場宣告：這不是一般可用補件、加監測就能修復的安全性噪音，而是足以改變風險—效益評估的訊號。【rocatinlimab 到底在做什麼？為何它的機制與風險如此緊密綁定？】 rocatinlimab（亦見開發代號 KHK4083 / AMG 451）是 anti-OX40（CD134）全人源單株抗體，而且不是「溫柔型」：Kyowa Kirin 在最早合作新聞稿就明確寫到，它採用自家 POTELLIGENT® 去醣基化（afucosylation）技術，用來提升 ADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity，抗體依賴性細胞毒性），目標是選擇性耗竭（deplete）被活化、與疾病相關的致病 T 細胞。從免疫學角度看，OX40/OX40L 軸屬於 T 細胞活化後的「共刺激」加速器：OX40 在活化的 T 細胞上上調，與抗原呈現細胞（APC）上的 OX40L 結合後，會促進 T 細胞增殖、存活與記憶形成，並影響多種 T 細胞亞群功能。在 AD 這種慢性發炎疾病裡，抑制這條軸、甚至直接降低致病 T 細胞數量，理論上就可能讓發炎迴路「降噪」，並帶來更持久的疾病控制。但同一件事，也埋下了「免疫監視」的灰色地帶：你如果把某些活化 T 細胞壓得太深，是否會讓病毒相關或免疫相關腫瘤有機可乘？

【為什麼「卡波西氏肉瘤」會讓整個專案直接被拉下總電源？】 Kaposi’s sarcoma（KS）在臨床上最常見的連結，是免疫抑制狀態：它與 **Human herpesvirus 8（HHV-8 / KSHV）**高度相關，並且更常出現在 HIV/AIDS、器官移植後使用免疫抑制藥物等族群。因此，當一款以「重塑 T 細胞平衡」為主張、且帶有耗竭活化 T 細胞能力的藥物，在臨床計畫中出現 KS 訊號——即便事件數量不多——監管與公司風險控管端也會格外敏感：因為 KS 的「類型與背景」本身就容易被解讀為免疫監視被削弱的哨兵事件（sentinel event）。 Kyowa Kirin 在 3 月 3 日公告用詞其實很重：它不只說「有病例」，而是指出這些惡性腫瘤可能具有病毒或免疫相關連結，並「暗示可能與 OX40 調節的機轉相關」。這也是為什麼公司會把決策拉到「全適應症、全研究」一起停，而不是只停某一個試驗或某一個劑量隊列。【療效其實不差，但在 AD 這個市場，「不夠顛覆」就是原罪】如果把安全性先放一邊，rocatinlimab 在三期的確是「過關」的：The Lancet 報告指出，ROCKET-IGNITE 與 ROCKET-HORIZON 兩項全球雙盲三期都達成共同主要終點與關鍵次要終點。公開報導常引用的數字包含：在 24 週時，300 mg 與 150 mg（每 4 週一次）組的 EASI-75 與 vIGA-AD 0/1皆顯著優於安慰劑。問題在於，AD 的比較基準已經被拉得太高： ✅ **dupilumab（Dupixent）**已建立長期安全性與療效口碑 ✅ 小分子 JAK1 路線如 upadacitinib（Rinvoq）、**abrocitinib（Cibinqo）**也在後線與特定人群上形成競爭壓力 ✅ 當你沒有 head-to-head，市場就會用跨試驗心證把你跟霸主放在同一張圖上比較而 rocatinlimab 在「跨試驗比較」裡並沒有呈現壓倒性優勢，加上慢性病市場對注射反應很敏感——臨床中約八分之一出現發燒、約 6% 出現發冷（多被視為注射相關反應）；The Lancet 亦描述發燒與發冷在少數病人出現、且多集中於首次給藥後。換句話說：它不是「沒有效」，而是「不夠讓人願意承擔任何新增的不確定性」——當安全性訊號一出現，商業化與監管的容忍度就會急速下降。【OX40 的十年沈浮：腫瘤激動劑熄火，自免拮抗接棒，如今又被安全性敲醒】 OX40 是典型「一靶雙面」： ✅ 在腫瘤免疫裡，OX40 agonist 期待扮演 T 細胞「助推器」 ✅ 在自體免疫裡，OX40 blockade / modulation 期待降低病理性 T 細胞活化過去十多年，OX40 agonist 在腫瘤領域一度非常熱，但早期二價或傳統設計的 agonist，無論單藥或合併 checkpoint inhibitor，臨床訊號普遍偏弱或不夠穩定，許多計畫因效益不足而收斂甚至退出。像 Roche 的 MOXR0916、Pfizer 的 PF-04518600等早期研究，都提供了「有 target engagement 與免疫活化，但臨床反應有限」的經典範例。自免領域因此成為 OX40 重新被寄予厚望的舞台：除了 rocatinlimab（anti-OX40、具 ADCC、偏耗竭策略），另一個全球重量級方案是 Sanofi（賽諾菲）的 amlitelimab（anti-OX40L）。Sanofi 在 2021 年以收購 Kymab 的方式取得該資產，並主打「阻斷 OX40L、非耗竭 T 細胞」的免疫調節概念。但 OX40 的陰影並未只落在 rocatinlimab 身上：Sanofi 今年 1 月的公告提到，在 ATLANTIS 長期安全性研究中，曾出現 1 例皮膚型（cutaneous）Kaposi’s sarcoma，且病人被描述為具有已知風險因子。更早在 2025 年 9 月，Sanofi 公布 amlitelimab 的三期資料後，市場因療效未達期待（尤其相對 dupilumab 的心證比較）出現劇烈反應。兩條路線（耗竭型 anti-OX40 vs 非耗竭 anti-OX40L）先後遇到 KS 相關訊號，等於把一個尖銳問題丟回產業：OX40 軸的免疫調節，是否存在「類別風險（class risk）」？還是可透過分子設計、劑量/節奏與病人選擇把風險拆掉？【OX40 真的「謝幕」了嗎？或許更像進入「第二代設計」的淘汰賽】把 rocatinlimab 事件拉高一層看，它其實給了產業三個非常實務的方向： 📌 第一，靶點不是只有「能不能壓下發炎」，還有「壓到什麼深度」在慢性自免疾病裡，病人需要的是長期控制，而非短期大幅免疫抑制；當機制涉及上游共刺激軸，任何「可能牽動免疫監視」的訊號都會被放大檢視。 📌 第二，「非耗竭」可能不是口號，而是下一波差異化門票如果類別風險的核心與「免疫細胞耗竭」或「過度抑制活化 T 細胞」相關，那麼在分子層級降低 ADCC、改變 Fc 設計、甚至採用 ligand-blocking 的非耗竭路線，就會被重新定價。這也是 Sanofi 在溝通 amlitelimab 時反覆強調的策略主軸。 📌 第三，OX40 在腫瘤端並未消失，而是在等待更合理的「受體聚集工程」許多團隊認為早期 OX40 agonist 之所以效果不佳，部分原因是受體聚集（clustering）不足；因此近年出現「多價（multivalent）」與「不依賴 FcγR 交聯」的新設計，試圖把 OX40 agonism 拉回可用的臨床效益區間。【誰還在逆勢推進？從自免到腫瘤，「第二代 OX40」正在分流成三種打法】【1）自免端：anti-OX40 但「不耗竭」——把安全性當成一級戰略】一個常被提及的例子是 IMG-007（Inmagene / ImageneBio）：公司把它定位為 non-depleting anti-OX40 monoclonal antibody，主打阻斷訊號但不做 T 細胞耗竭；公開資料中，Phase 2a 在 AD 族群觀察到 EASI 指標明顯改善（例如 16 週時的 EASI-75 反應率與 EASI 平均下降幅度等）。這條路線的產業邏輯很清楚：如果 OX40 軸仍有疾病修飾潛力，那麼誰能在安全性上「先證明自己不是 rocatinlimab 類型」，誰就更有機會把靶點拉回投資人與監管端的可接受區間。同樣在 AD 與發炎免疫版圖裡，亦有其他 OX40/OX40L 相關在研資產推進早期臨床，例如 **BAT6026（Bio-Thera Solutions；anti-OX40）**與 **IBI356（Innovent；OX40L modulator）**等，顯示靶點並未因 rocatinlimab 事件而被全體放棄，而是進入「設計與風險控管」更嚴格的階段。【2）腫瘤端：從「二價」走向「多價/六價」——把 receptor clustering 做成工程問題】在腫瘤免疫端，較具代表性的全球案例如 INBRX-106（Inhibrx / INBX）：它是六價（hexavalent）OX40 agonist，設計目標就是提升受體聚集、在不依賴外部交聯的情境下把訊號打足。相關設計與前臨床機理研究已以論文形式公開，且公司亦在公開文件中描述推進與 pembrolizumab（Keytruda）等合併策略的臨床規劃。另一條值得觀察的是 Genmab / BioNTech 的 HexaBody-OX40（GEN1055 / BNT315）。不過產業資料庫與媒體曾指出該計畫後續出現調整與沉寂，反映 OX40 agonism 仍是高難度賽道：光有新格式不夠，臨床端必須能交付可複製的反應與可管理的毒性。【3）「中間地帶」：以免疫檢查點為骨架、OX40 為增益模組——但數據成熟度仍是最大變數】市場上也存在以 OX40 agonist 走「PD-1 抗藥或特定生物標記族群」的組合策略。例如 **ES102（Elpiscience）**被描述為六價 OX40 agonist；部分公開報導曾引用公司說法，提到在特定小樣本族群（例如 PD-L1 高表達且 PD-1 抗藥的 NSCLC 或 HNSCC）觀察到較高 ORR，但也有媒體整理出不同時間點/不同資料集的 ORR 口徑差異，顯示此類數據仍需要更透明、可核對的臨床披露來定錨。這段現象其實很「BD 現實」：當靶點名聲受挫、產業情緒轉冷時，最能說服人的永遠不是概念，而是可被重現的臨床證據鏈——包括入組條件、既往治療史、反應持久性（DoR）、以及毒性結構是否可被管理。【對 BD 與立項來說，rocatinlimab 的教訓是什麼？】 rocatinlimab 的退場，會直接改變 OX40 賽道未來幾年的交易條件。幾個幾乎可預期的走向： ✅ 1. 安全性條款會更硬：尤其是與病毒/免疫相關惡性腫瘤相關的訊號，會成為分階段風險控管與終止權設計的核心。 ✅ 2. 「非耗竭」與「可開發性」會被溢價：只要能提出機制上合理、且在臨床早期就能支持的安全性差異化，估值邏輯就能成立。 ✅ 3. 腫瘤端合作更偏向平台型：多價設計、受體聚集工程、合併療法生物標記與免疫藥理平台，會比單一資產更容易談到框架協議。

【結尾：OX40 沒有死，但它不再容許「用想像力補齊風險」】 Kyowa Kirin 在公告裡說得很直白：rocatinlimab 在 ROCKET 計畫裡確實展現「持久且具臨床意義的療效」，但安全性輪廓已改變，因此不得不做出果斷選擇。對產業來說，這不是 OX40 的葬禮，更像是 OX40 走進下一個階段的入場條件：你可以繼續押注上游共刺激軸，但你必須證明自己能同時守住免疫監視的底線。而當一個靶點的門檻被拉高，真正能留下來的，往往不是喊得最大聲的那個，而是把「機制—臨床—風險控管」三件事做成一套可複製系統的那個。 --------------- 參考資料： 0. 各公司官網＆公開資料 1.Kyowa Kirin Announces Discontinuation of Rocatinlimab Clinical Trials 2.BioPharma Dive，Kyowa Kirin abandons touted eczema drug following safety review 3.FierceBiotech，New cancer cases prompt Kyowa to discontinue late-stage autoimmune disease program