慢性阻塞性肺病患者又有新藥可以用了？

【🔹 IL-33 靶點從連番受挫到強勢翻盤，Tozorakimab 為何能一戰翻身】 2025 年，對 IL-33/ST2 這條曾被寄予厚望的發炎路徑而言，幾乎是一整年的信心潰散。

先是 Sanofi / Regeneron 的 itepekimab 在兩項 COPD 三期研究裡只打出「一勝一負」：AERIFY-1 達標，但 AERIFY-2 未達主要終點。接著又輪到 Roche 的 astegolimab，其關鍵開發計畫同樣呈現分裂結果：Phase IIb ALIENTO 正向，但 Phase III ARNASA 失利。當兩家跨國藥廠、兩條相近機制、接連交出這樣的成績單時，市場很自然地開始追問：是不是大家一開始就高估了 IL-33/ST2 在 COPD 的位置？這種懷疑不是沒有道理。慢性阻塞性肺病（COPD）本來就是最不容易做出漂亮創新藥結果的疾病之一。它不只是全球主要死因之一，還是一個病理高度異質、病人來源極雜、吸菸史與發炎表型交織在一起的複雜疾病。根據近年的全球資料，COPD 影響的人數已超過 4 億，並持續被視為全球第三大死因之一。問題不在於市場夠不夠大，而在於這個市場太大、太重、也太難打，導致每一次機制失敗，幾乎都會被放大成整條路線的信任危機。就在這種悲觀情緒幾乎定型的時候，2026 年 3 月，AstraZeneca 公布了 tozorakimab 在兩項複製性三期研究 OBERON 與 TITANIA 的結果：兩項研究都達到主要終點，且公司直接定義它是首個在兩項複製性 Phase III 試驗中，同時證明可顯著降低 COPD 惡化率的 IL-33 生物製劑。更關鍵的是，AstraZeneca 的表述非常強勢：tozorakimab 的效益出現在不同吸菸狀態、不同嗜酸性球水準、不同肺功能分級的廣泛病人族群中。這不只是單一產品報喜，而是一次把整條 IL-33 路徑從陰影裡重新拉出來的結果。真正有意思的是，這場翻盤不是運氣，而更像是一場藥物設計、疾病機制理解與臨床策略三者一起疊加後的結果。

【✨ 為什麼 IL-33 一直讓人放不下】 COPD 領域之所以一直對 IL-33 有興趣，原因其實很直白。 IL-33 本來就不是下游的小節點，而是受損氣道上皮細胞會釋放出的**上游警報素（alarmin）**之一。理論上，如果能在最上游把它攔住，就有機會比只處理單一發炎分支更廣泛地壓制疾病惡化。這也是為什麼大藥廠這幾年沒有因為 COPD 困難就撤退，反而一再往這個靶點下注。因為一旦這條路真正走通，它的覆蓋病人群可能不只是傳統偏 type 2 inflammation 的族群，而可能擴展到更廣泛的 COPD 亞型。但理論歸理論，真正到了臨床，問題馬上就浮現了。 Itepekimab 的失利其實已經率先說明：COPD 不是一個只要碰到 IL-33 就自然會成功的病。2025 年 5 月，Sanofi 與 Regeneron 公布兩項三期試驗結果時，明確指出 AERIFY-1 達到主要終點，可將中度或重度急性惡化年化率降低 27%；但 AERIFY-2 沒有複製成功。公司雖然強調藥物在兩項研究中整體耐受性良好，也觀察到部分早期效益，但這樣的結果，還是足以讓市場開始懷疑：同一個靶點，為什麼一個試驗能過，另一個卻過不了？ Astegolimab 的遭遇則把這種不安再推高了一層。它不是直接打 IL-33，而是打其受體 ST2。2025 年 7 月，Roche 公布資料時指出，Phase IIb ALIENTO 呈現正向結果，但註冊性 Phase III ARNASA 未能顯著降低惡化率。這個結果之所以特別傷，原因很簡單：當一條機制在較早期試驗看起來有訊號，到了更大規模、真正想拿註冊的研究裡卻掉下來，市場最容易得出的結論就是——這條路也許沒有想像中那麼穩。也正是在這樣的背景下，tozorakimab 的勝利顯得格外有份量。【🧬 Tozorakimab 真正贏在哪裡？】如果只看表面，tozorakimab 不過也是一顆 anti-IL-33 monoclonal antibody。但真正把它和前面幾條失利路線拉開差距的，可能不是靶點名稱，而是它對 IL-33 生物學複雜性的處理方式。2023 年發表於 Scientific Reports 的研究，把這件事講得非常清楚。 Tozorakimab（MEDI3506）對還原態 IL-33（IL-33red）的親和力極高，達到 30 fM 等級，且結合速度很快，足以和天然 ST2 受體競爭。更關鍵的是，這顆抗體不只攔截經典的 IL-33red–ST2 發炎訊號，還能透過先把 IL-33red 緊緊抓住，阻止它氧化成 IL-33ox。而一旦 IL-33 在 COPD 的氧化壓力環境中轉成 IL-33ox，它就不再主要走 ST2，而是改走一條 ST2 非依賴、經由 RAGE/EGFR 的訊號路徑，進一步推動上皮異常、修復遲滯與黏液相關病理變化。也就是說，tozorakimab 的優勢不只是「更強力地抗 IL-33」，而是它有機會同時處理發炎與上皮功能失調這兩件事。這裡面最值得玩味的，是「雙重阻斷」這件事。過去大家談 IL-33，多半把它理解成一個典型的上游發炎驅動因子；但如果 COPD 病人的肺部其實同時存在一條由氧化型 IL-33 推動、偏向組織異常修復與黏液病理的旁路，那麼只堵住 IL-33/ST2，可能還不夠。Tozorakimab 之所以顯得更完整，就在於它不是只攔一條路，而是從源頭把 IL-33red → IL-33ox 這個轉換也截斷。這一點，正是 AstraZeneca 自己反覆強調的差異化，也是學術論文中最有說服力的機制亮點。這當然也帶出一個合理推論： Itepekimab 與 astegolimab 並不一定是「靶點錯了」，更可能是它們處理這條路徑的方式還不夠全面。這種判斷目前比較接近機制推論，而不是已被臨床完全蓋棺論定的結論；但從現有的轉譯研究來看，確實可以合理理解為：在 COPD 這種氧化壓力與上皮損傷高度交纏的疾病裡，誰能更完整地處理 IL-33 的不同活性形態，誰就更有機會把訊號轉成臨床結果。也因此，tozorakimab 的三期成功，真正證明的可能不只是 AstraZeneca 自己的分子設計，而是整個產業過去一年最困惑的那個問題：IL-33 不是沒價值，而是這個靶點比市場原先理解得更複雜。【📈 這不只是翻身，而是整個賽道重新被打開】這場反轉也讓 COPD 市場的想像空間被重新打開。 Jefferies 分析師在 AstraZeneca 公布結果後即指出，這種廣泛且一致的療效表現，有可能支撐公司對 tozorakimab 年銷售高峰 30 億到 50 億美元的期待。這個數字之所以敢喊，不只是因為 COPD 病人多，而是因為現有吸入式三聯療法雖然已是標準治療，但仍有大量病人在接受吸入治療後反覆急性惡化。對這群病人來說，若真有一個不受嗜酸性球高低、吸菸狀態等條件過度限制的上游生物製劑，市場空間當然巨大。但如果事情只停在「AstraZeneca 贏了」這一層，還是太淺。真正有意思的是，AstraZeneca 的成功，已經在逼整個賽道升級。因為過去一年所有失敗與成功累積下來，產業現在幾乎已經形成共識：COPD 的問題不只是某一條通路太強，而是整個發炎網路太冗餘、太異質、太會補位。單一靶點即便有用，也可能很快碰到天花板。這也是為什麼下一代 IL-33 路徑布局，正在快速從單抗走向雙抗與聯合療法。【🚀 下一輪戰爭，已經不是單抗而已】其中最值得注意的一條線，就是 TSLP + IL-33。兩者同屬上皮來源的警報素，且在呼吸道發炎啟動與放大中存在相互增強關係。2025 年 10 月，Roche 以 7,500 萬美元 upfront、總潛在金額高達 10.7 億美元，拿下 QX031N 的全球權利；這是一款同時靶向 TSLP 與 IL-33 的雙特異抗體。到 2026 年 3 月，QX031N 已在紐西蘭啟動 Phase I 首位受試者入組。Roche 在 astegolimab 上跌了一跤之後，馬上轉身買進一條更前瞻的雙抗管線，這個動作本身就很說明問題：它並沒有放棄 IL-33，而是換了一種打法繼續打。除了 TSLP / IL-33，還有另一條升級方向正在成形：IL-4Rα / ST2。 2026 年 2 月，Akeso 宣布其 AK139 已獲准在中國展開多項 Phase II 研究。官方直接把它定義為臨床期、同時靶向 IL-4Rα 與 ST2 的雙抗。這類設計背後的邏輯很清楚：如果單純打 IL-33 還不足以完全壓住 COPD 或其他慢性氣道發炎，那麼把 IL-4 / IL-13 所代表的 type 2 軸一起納入，理論上就有機會處理更複雜的病人生物學。更往前看，Pfizer 甚至已把這個思路做得更極端。 PF-07264660 是一款同時靶向 IL-4、IL-13、IL-33 的三特異抗體，目前已在異位性皮膚炎 Phase II 中拿到正向訊號。它雖然不在 COPD，但其存在本身說明一件事：大藥廠現在看待 IL-33，已不再只是把它當成單一標靶，而是把它放進更大的上游發炎網絡中一起設計。 Sanofi 自己也在修正路線。就在 itepekimab 三期結果不如預期之後，Sanofi 並沒有停在原地，而是把更多注意力放到下一代雙抗 lunsekimig 身上。這是一款同時靶向 TSLP 與 IL-13 的雙抗，2026 年 4 月公布的 Phase II 資料顯示，它在氣喘與慢性鼻竇炎合併鼻息肉上達到主要與關鍵次要終點，但在異位性皮膚炎失手。這再次提醒一件事：就算走向雙抗，也不代表從此平步青雲。發炎疾病的異質性，從來不會因為標靶數變多就自動消失。

【🧭 真正的結論：不是 IL-33 不行，而是你要更懂它】所以，今天再回頭看 IL-33 在 COPD 的故事，真正值得記住的，不是哪一家暫時贏了，而是這條路徑如何在一年之內完成了一次極戲劇化的再定義。 2025 年時，市場看到的是：itepekimab 一勝一負，astegolimab 早期有訊號、關鍵試驗卻失利，於是大家很自然地開始懷疑整條路值不值得繼續走。到了 2026 年，tozorakimab 用兩項複製性三期同時成功，幾乎是用最乾脆的方式回答了這個問題：不是 IL-33 不行，而是你要更懂它。從這個角度看，IL-33 的故事其實很像很多創新藥開發的縮影。一開始，大家以為只要找到對的靶點，成功就只是時間問題；但真的走到臨床，才發現靶點只是起點，真正決定成敗的，是你對疾病微環境、訊號旁路、病人異質性，以及藥物本身分子設計的理解深不深。失敗從來不一定證明方向錯，有時候只是說明，你還沒把方向看得夠完整。而現在，這條路線顯然不會在這裡停下來。 Tozorakimab 已經證明 IL-33 有機會成為下一代 COPD 生物製劑的重要座標；QX031N、AK139、PF-07264660、lunsekimig 這些下一代布局，則意味著 IL-33 的真正戲碼，可能才正要開始。未來誰能把 IL-33 和 TSLP、IL-4 / IL-13、JAK/STAT 等更大網路做出最有效的組合，誰就更有機會在這個長期缺乏真正大突破的市場裡，做出下一顆 COPD 重磅藥。 IL-33 的故事，遠還沒有結束。真正精彩的，恐怕還在後面。 ------------- 參考資料： [0]: 公開資料＆各公司官網 [1]:

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