什麼是疫苗的抗體生成效價?效價和保護力的關聯是?

轉貼者小結: (1) 抗體效價本身是一種任意單位 (arbitrary unit),無法直接比較數字 (2) 上個月出現一篇重量級論文以 "疫苗抗體效價/康復者抗體效價" 比值去預估保護力 (3) 高端的 "疫苗/康復者" 比值與一線疫苗相比看起來很不錯,但確切保護力仍待後續試驗確認
(原文作者為 Oliver Chen,曾於 Science Translational Medicine 期刊發表關於發現COVID-19的致病機制與其相應藥物的研究論文) 1. 一個月前 Nature Medicine 刊出一篇用抗體生成效價去預估保護力的論文
簡單來說 這篇研究用 1、2 期臨床試驗的抗體數據(所以樣本數很低)和 3 期的保護力做比較 發現大概只要血液中有康復感染者平均值20%的抗體效價 就可以有 50% 保護力 而要預防重症只要 3% 的效價就夠了 不過這只是這篇論文建立的模型 能夠多精確的預估還沒有定論
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2. 要注意的地方是: 每一個研究去定量抗體的效價的方式都不一樣 (詳見該論文的附件表格和本文的圖) 直接用單純的效價數字來比較是不公平的 因此這篇論文是採用 "每個研究中康復感染者的抗體濃度" 來當作基準 所以最重要的數字應該是 "疫苗抗體效價/康復者抗體效價" (圖中的疫苗/感染)
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3. 抗體效價是一種任意單位 (arbitrary unit) 也就是說他不像公斤、公尺一樣是種很標準化、固定的單位 你在美國體重 60 公斤,和在台灣的 60 公斤是一樣的重量 效價比較像是你在美國點麥X勞薯條和在臺灣買漢O王薯條 最後不管是薯條的數量、鹽的總量、薯條粗細都不一樣 美國麥X勞大薯一定比美國麥X勞小薯多 但美國麥X勞小薯可能就是臺灣漢O王中薯的尺寸 同一種測量方式(小中大薯)在同一間實驗室(麥X勞、漢O王)是有比較性 但不同的測量方式在不同實驗室就是真的很難說 所以 WHO 在討論如何加速疫苗授權時 如何標準化定義抗體效價就是一個很關鍵的問題 4. 早在四月初 高端就已經將 1 期臨床試驗的結果發表在 MedRxiv 上了 雖然說是未經同儕審查的 preprint 不過還是有很好的參考價值 特別是樣本量和檢測天數多可以和 1. 這篇 Nat Med 採用的數據做比較 因此將高端 MedRxiv 加入表格,並統一採用美國 CDC 或官網所提供的疫苗真實世界保護力
5. 首先是臺灣要開始施打的 M 牌 不管是真實世界保護力還是抗體效價比都是名列前茅 而美國還在三期臨床的 Novavax 以目前公佈的數據來看也完全不輸 輝瑞雖然疫苗/感染者效價比看起來稍微較前兩者弱一點 但真實世界的保護力一樣是非常優秀 值得注意的是俄羅斯的衛星五號 儘管備受歐美抵制,但目前公佈的數據堪稱腺病毒疫苗之王 而 AZ 和嬌生一樣也有不錯的保護力 而且更近期的真實數據更是顯示 AZ 的保護力未必輸給兩支 mRNA 疫苗 6. 以一期臨床的數據來看,高端中、高劑量組的抗體效價看起來相當不錯 低劑量組也和 AZ 相當 希望今天下午二期臨床試驗解盲能夠有好消息 (更希望產能更大的聯亞的二期能夠大成功!) 不管台灣疫苗的施打政策如何、該不該補助廠商在台灣和世界各國進行跨國臨床三期, 如果我們能夠建立研發、量產疫苗的技術 對於台灣的國際社會整合、區域影響力都會是很大的助益 7. 抱持希望、不要鬆懈、不要焦慮、不要亂跑 ------ 轉貼者補充1. 什麼是中和抗體 (neutralizing antibody)? (From: Payne, S. (2017). Immunity and Resistance to Viruses. Viruses, 67–68. doi:10.1016/b978-0-12-803109-4.00006-4) Antibodies are found in the blood, lymph, and mucosal secretions. Their role is to bind to foreign antigens, either inactivating them directly, or tagging them for removal by complement or phagocytic cells (i.e., macrophages). From a protective standpoint, the most important antiviral antibodies are those that neutralize viruses, preventing them from infecting cells. Neutralizing antibodies are measured by testing their ability to inhibit virus replication in cultured cells or animals. It should be noted that when virologists refer to viral serotypes, they are often referring to neutralizing, not simply binding, antibodies. Some types of neutralizing antibodies prevent viruses from binding to receptors, but others act later in the infection cycle, blocking penetration, and/or uncoating. 抗體存在於血液、淋巴和黏膜分泌物中。它們的作用是與外來抗原結合,或者直接滅活 (inactivate) 它們,或者標記它們以被補體或吞噬細胞(即巨噬細胞)去除。從保護的角度來看,最重要的抗病毒抗體是那些中和病毒、防止它們感染細胞的抗體[也就是所謂的 "中和抗體" (neutralizing antibody)]。中和抗體是通過測試它們在培養的細胞或動物中抑制病毒複製的能力來測量的。應該注意的是,當病毒學家提到病毒血清型 (viral serotypes) 時,他們通常指的是中和抗體,而不僅僅是結合抗體 (binding antibodies)。某些類型的中和抗體會阻止病毒與受體結合,但其他類型的抗體會在感染週期的後期發揮作用,阻止滲透和/或脫殼。 所以,中和抗體 (neutralizing antibody) 是人體因應病毒入侵所產生的抗體的其中一種,然而不是所有人體針對病毒產生的抗體都是中和抗體。 轉貼者補充2. 不同疫苗之間的中和抗體的 GMT 數值能不能互比? 先說答案:不太行(其實 Oliver Chen 前面也有比較淺顯的方式提到為什麼,而 "可能" 可以拿來比較大小的是 "疫苗抗體效價/康復者抗體效價") (From: Yu, S.; Chen, K.; Fang, L.; Mao, H.; Lou, X.; Li, C.; Zhang, Y. Comparison and Analysis of Neutralizing Antibody Levels in Serum after Inoculating with SARS-CoV-2, MERS-CoV, or SARS-CoV Vaccines in Humans. Vaccines 2021, 9, 588. doi.org/10.3390/vaccines9060588)
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可以看到從右邊數來第二欄密密麻麻的,那些都是在描述這幾種 COVID-19 疫苗如何去檢驗他的 neutralizing antibody GMT,有 PRNT: plaque reduction neutralization test; MNA: microneutralization assay; FNA: fluorescent neutralization assay; PsVNA: Pseudovirus neutralization 等種類,基本上每一種試驗方法之間是不能互比的,像 Novavax 用的是 MNA,Moderna 用的是 PRNT。 除此之外還有抑制濃度 inhibitory concentraton (IC) 的界定閾值,有些疫苗是設在IC50,有些設在IC80,這也沒辦法直接拿來互比。 那高端疫苗呢?根據今天記者會的新聞稿:
「按主管機關要求,由中研院 P3 實驗室以野毒株 (wilde type) 中和試驗數據為基準,以利主管機關以其他已上市疫苗數據做為外部對照組,進行免疫橋接比對。數據結果顯示,不分年齡組情況下,疫苗組第二劑疫苗接種後第 28 天,中和抗體幾何平均效價 (neutralizing antibody GMT) 為662, GMT 倍率比值為 163 倍增加。而 20~64 歲疫苗組族群,血清陽轉率為 99.9%,中和抗體幾何平均效價為 733,GMT 倍率比值為 180 倍增加。安慰劑對照組為 <4,統計檢定力 P 值為<.001。」 新聞稿提到了高端的免疫橋接比對是所謂的野毒株中和試驗,但單就這個描述看不出來是上述的哪一種試驗,只能等後續的正式研究報告了。 轉貼者補充3. 疫苗研發的臨床參考要點(當代醫藥法規月刊第 98 期)
轉貼者補充4. 傳染病大流行時的疫苗倫理(人文與社會科學簡訊 21 卷 4 期)
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