COVID-19的全貌：從無症狀器官損傷到長新冠後遺症

🔵摘要根據世界衛生組織 (WHO) 和其他機構目前的定義，長新冠是一種症狀性狀況，已證實約有 10% 至 30% 的輕症患者在一次感染後會受到影響。然而，COVID-19 還可能在無症狀個體中造成器官損傷，而這些人並不符合目前對長新冠的定義。這種器官損傷，無論是否有症狀，都可能導致心臟病發作和中風等健康問題。鑑於這些觀察結果，有必要擴大長新冠的定義以涵蓋器官損傷，或者將 COVID-19 引發的器官損傷視為一種影響許多有症狀和無症狀個體的獨立狀況。重要的是要認識到，包括心臟病和癌症在內的許多已知不良健康結果，在達到危害閾值之前可能沒有症狀。通過檢測可以識別出比僅依賴報告症狀更多的醫療狀況。因此，重要的是要同樣認識到，雖然長新冠症狀與器官損傷相關，但也有許多個體存在器官損傷卻未表現出明顯症狀，應將此類損害納入 COVID-19 的特徵描述以及感染後的個人監測中。 🔵引言據估計，10% 至 30% 感染 COVID-19 的人會經歷持續超過急性期的症狀，具體比例很大程度上取決於所使用的定義。器官損傷可能會影響超過 50% 的感染後個體，甚至在青少年和兒童中可能更高。隨著 COVID-19 在全球範圍內持續傳播，疫情的後果變得更加清晰。現在已知這種病毒不僅具有傳染性且可能致命，還可能造成長期損害。 COVID-19 急性期已被證明會引起廣泛的症狀，從輕微到嚴重甚至危及生命的併發症不等。有些人完全不會在急性期出現症狀，而另一些人則可能突然猝死、心臟病發、中風、全身性感染、心臟衰竭、新的自體免疫疾病等。自 2020 年以來，越來越多的研究描述了這些併發症的病理生理機制，大型病例對照研究也表明它們的發生率顯著增加。在急性症狀的範圍內，許多人仍然會發展出稱為長新冠的長期症狀。大多數估計顯示，10% 至 30% 感染 COVID-19 的人會經歷持續超過急性期的症狀，具體比例取決於定義。然而，更令人擔憂且較少被廣泛了解的是，COVID-19 對感染者器官的長期影響。最近的研究表明，超過 50% 的新冠病毒感染者（某些報告中甚至高達 70% 或更多）會遭受器官損傷。例如，COVID-19 可能導致受感染患者的肺部留下永久性疤痕，從而降低肺功能。它已被證明與長期心血管損傷相關，這可能導致運動困難，甚至增加心臟病發作或中風的風險。COVID-19 還可能導致腦損傷，包括腦組織喪失、小血管損傷和腦細胞融合。在一些患者中，可能還有免疫系統的損傷。 🟡從新冠病毒引發的器官損傷到長新冠的全貌儘管「長新冠」一詞指的是其確切原因尚未完全理解的一系列症狀，但該病毒對身體的潛在影響是許多 COVID-19 感染中更常見且隱匿的方面。這些影響可能導致一系列後果，包括突發的嚴重事件、生活品質下降或壽命縮短。自 2020 年以來，文獻中已經認識到其中一些影響，但很大程度上被忽視了。這裡我們討論了五種主要系統的證據：心臟、大腦、內皮細胞和血管、內分泌系統以及免疫系統。 🔴心臟根據最近發表的研究，2020 年 3 月至 11 月間感染新冠病毒的人群顯示出更高的心臟病發作、冠心病、心臟衰竭和深層靜脈血栓風險。這項研究追蹤了超過 7,500 名有或無心臟病病史的人。這是在疫苗和 Omicron 出現之前的情況；然而，2023 年 5 月發表的數據顯示，Omicron 後的風險幾乎與 Alpha/Delta病毒株相同，並且隨著感染嚴重程度而變化，但在輕症感染中仍然存在。感染組患心血管疾病的風險比未感染組高出 40%，並且在隨後的 18 個月內死亡的可能性是未感染者的五倍。重症感染的不良結果風險（如住院或死亡）顯著高於輕症感染，但即使是輕症感染也不應掉以輕心。這並不令人意外，因為早期使用心血管磁共振成像的研究顯示，在 2020 年康復的 100 名德國患者中，有 78 人（78%）出現心臟受累，60 人（60%）出現持續性心肌炎。這些情況與原本的健康狀況、疾病嚴重程度和急性病程無關，也與原始診斷的時間無關。心臟缺氧或缺血可能導致急性心肌梗塞和中風。這可能是由於慢性炎症動脈粥樣硬化斑塊的破壞，這已被明確證明是 COVID-19 的臨床併發症。最近的研究表明，新冠病毒感染冠狀血管，從而引發斑塊炎症。這可能觸發急性心血管併發症，並增加長期心血管風險。急性心肌梗塞和中風也可能由其他呼吸道病毒感染引起，包括流感病毒。然而，值得注意的是，COVID-19 患者中風的可能性是流感患者的七倍，感染後一年內急性心肌梗塞或中風的風險仍然升高。 🔴大腦現在有令人信服的證據表明，新冠病毒病毒可以在感染期間侵入大腦，造成灰質和白質的損失，從而影響神經細胞和支持細胞。新冠病毒已被證明會破壞保護大腦的血腦屏障。COVID-19 對大腦的影響已被廣泛研究，而且一些關鍵發現已被證實。新冠病毒可能通過受損的血腦屏障進入，因為新冠病毒損害內皮細胞，或者可能通過鼻腔奈米管機制從鼻子進入。周圍炎症也被證明會導致感染後的大腦缺陷，可能通過細胞激素的釋放。迷走神經發炎會導致急性感染期的自主神經功能障礙，從而干擾自主神經系統，影響心跳、血壓、消化、呼吸、膀胱控制、牙齒健康等。這些情況可能在 COVID-19 的整個疾病範圍中發生，從輕度到重度不等。急性感染可能導致大腦的直接變化，從而導致學習/記憶能力和認知能力的喪失。已有研究表明，COVID-19 具有顯著的神經和精神後果，包括缺血性中風、顱內出血、失智和情緒/焦慮障礙的發病率增加。急性 COVID-19 感染期間腦血流量減少。急性 COVID-19 的神經症狀在許多患者中會消失，但核磁共振成像發現，在感染後六個月，右額葉、顳葉和枕葉的低頻振幅 (ALFF) 和功能連接仍會持續改變。重要的是，ALFF 是一個穩定且可靠的參數，用於表徵各種腦部疾病中的內在或自發腦活動，包括帕金森氏症、創傷後壓力症候群、重度憂鬱症和躁鬱症。有證據表明，新冠病毒感染會導致多巴胺衰老，這對於許多神經退化性疾病來說是個不好的預兆。新冠病毒直接入侵大腦可能導致 ORF3a基因表達，這已被證明會破壞自噬溶酶體途徑，損害鞘脂穩態，並驅動神經病理生成，包括 α-突觸核蛋白的積累。急性 COVID 感染後的人群患精神疾病的風險更高，並且長新冠中也包含許多心理健康後果。這些包括疲勞、認知功能障礙、短期記憶缺陷、一般記憶喪失、注意力受損、語言和實踐能力、口語流利度、執行功能障礙、精神運動協調、睡眠障礙、憂鬱、焦慮和創傷後壓力綜合症。這些急性和長期殘留的後遺症令人擔憂，但現在有多項研究表明，新冠病毒正通過腦部蛋白質變化造成長期損害。事實上，急性 COVID-19 和長新冠之間的界限正變得模糊。英國生物銀行進行了一項針對 51 至 81 歲人群的磁共振研究，揭示了一些令人擔憂的發現。具體而言，研究強調了大腦灰質厚度的顯著減少，以及兩個特定區域——眶額皮層和海馬旁回的組織對比度降低。他們還觀察到感染 COVID-19 的人相對於對照組的全腦大小減小。感染後六個月，COVID-19 患者報告了更大的認知能力下降。一項後續研究表明，雖然一些患者似乎在認知上有所恢復，但有症狀的患者在兩年後仍可能有認知問題，這表明大腦平均老化增加了 10 年。新冠病毒對大腦造成的物理變化可能需要數月或數年才會顯現。證據表明，恢復可能需要數年時間且可能不完全。有充分的證據表明，至少在嚴重感染中，神經退化性疾病患者（例如帕金森氏症、阿茲海默症）大腦中發現的相同化學結構參與其中。一項令人擔憂的研究表明，阿茲海默症和 COVID-19 患者在調整年齡和性別後，顯示出相似的分子和細胞變化。有些人認為，COVID-19 可能導致更容易罹患阿茲海默症或失智症，而那些已經患有失智症的人在感染新冠病毒後更有可能加速惡化。帕金森氏症的情況也類似。在未來幾十年中，我們可能會看到越來越年輕的群體中神經退化性疾病大幅增加。此外，長新冠的發病率在 Omicron 中並未改變，這表明新變種和再感染仍在繼續造成損害。 🔴血管內皮和血管幾乎所有的 COVID-19 感染期間的病理過程以及許多長新冠的病理過程都可以歸因於其對血管內皮細胞的影響。內皮細胞形成血液或淋巴液與血管壁之間的屏障，控制物質和液體進出組織的流動。這些細胞對所有涉及循環的功能至關重要。新冠病毒感染會導致內皮細胞的更新率升高。數據表明，即使在無症狀的 COVID-19 患者中，也存在內皮組織的損傷。內皮是一層薄薄的細胞，排列在血管內部，對維持血管健康起著重要作用。在 COVID-19 患者中，病毒可以侵入並損害這些內皮細胞。這種損傷可能導致毛細血管稀疏，變得如此微小，以致一次只能通過一個紅細胞。不幸的是，這也可能導致微血栓的形成——小血塊阻塞或限制毛細血管中的血流。在嚴重的 COVID-19 中，這些微血栓可能大規模形成，從而導致中風或器官衰竭。在 2021 年對 151 名死於 COVID-19 的屍檢回顧中，發現 73%（91 名患者）的肺部有微血栓，11% 在心臟，24% 在腎臟，16% 在肝臟。因此，在無症狀 COVID-19 患者中觀察到的內皮細胞損傷對於器官損傷的長期影響來說是一個不好的預兆。這種損傷最初可能未被察覺，但在器官老化過程中可能非常重要，並且隨著反覆感染可能會加劇。 🟠內分泌系統內分泌系統負責調節控制眾多身體功能的激素，例如代謝、免疫反應、壓力反應等。內分泌系統複雜，包含產生激素的細胞和器官，旨在維持穩定狀態並調節對感染的免疫反應。多項研究報告指出，多種病毒性感染後會出現多重內分泌和代謝異常，例如愛滋病毒第一型 (HIV-1)、柯沙奇B型病毒和現在的新冠病毒。雖然許多病毒性感染已被認為會影響內分泌系統，但新冠病毒的大量感染和再感染使得理解這種感染對這些影響的重要性變得重要。COVID-19 可以通過多種方式影響內分泌系統。例如，新冠病毒感染增加了糖尿病和抗高血糖藥物使用的可能性。內分泌疾病包括腎上腺功能不全、1 型和 2 型糖尿病、庫欣氏綜合癥和甲狀腺疾病。COVID-19 對內分泌系統的影響包括以下幾點： 1️⃣病毒對內分泌組織的直接影響：病毒用來進入人體細胞的 ACE2 受體存在於多種內分泌器官中，例如胰島腺、甲狀腺和腎上腺。這些組織的感染可能潛在地破壞激素的產生和調節。其中一種結果是格雷夫茲病，一種自體免疫疾病，免疫系統錯誤地攻擊甲狀腺。報告表明，新冠病毒可能在某些個體中引起甲狀腺發炎，又稱為亞急性甲狀腺炎，可能導致暫時性的甲狀腺功能障礙以及甲狀腺組織損傷，這可能影響有或沒有自體免疫性甲狀腺疾病病史的個體，例如格雷夫茲病或橋本甲狀腺炎。更廣泛地說，COVID-19 與甲狀腺功能障礙有關，包括甲狀腺亢進和甲狀腺低落，這可能對健康有重要影響。 2️⃣過度發炎包括細胞激素風暴：在感染的急性期，COVID-19 可能導致過度免疫反應和短期或長期的過度發炎，這可能對多個內分泌器官的功能產生負面影響，例如腦下垂體，導致長期的激素失衡。 3️⃣長期代謝變化：這些可能包括葡萄糖耐受不良或對胰島素的反應受損，可能導致成人 2 型糖尿病的發展，而在某些情況下，胰島素抵抗可能導致兒童 1 型糖尿病。該病毒也可能影響生產胰島素的胰島腺功能。 4️⃣生殖激素變化：新冠病毒對生殖健康的影響顯著，報告表明該病毒可能暫時擾亂女性的月經週期，並影響女性和男性的生育能力。但它也可能增加性腺功能衰退和勃起功能障礙的風險，影響精子品質，並穿過胎盤屏障感染和損害胎盤和胎兒。這可能導致死產、子癇前癥、胎兒體重不足、流產、早產和發育障礙。值得注意的是，我們對 COVID-19 如何影響內分泌系統的理解仍在發展中。然而，重大影響的存在已經顯而易見。 🟠免疫系統最近有人回顧了 COVID-19 和長新冠的免疫學。免疫失調通常被認為是長新冠的表現，並且從輕症到重症 COVID-19 的患者中都會發生。然而，長新冠通常由症狀來定義，但免疫失調本身並沒有明顯的症狀，而是通過反覆感染變得明顯。COVID-19 可以擾亂免疫系統的所有面項。這種失調的持續時間仍在研究中。COVID-19 的影響在 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、單核細胞和血小板等中可見。這導致更容易產生其他感染，例如其他病毒感染的風險增加四倍以上。 COVID-19 導致細胞更新率增加，從而加速免疫細胞的老化。這些細胞在增殖能力上有局限性，並且在細胞分裂停止前只能有限地分裂和創造新細胞。已發現新冠病毒對細胞端粒長度有不利影響，端粒對於細胞增殖至關重要。每次細胞分裂時，這些端粒都會有效縮短，可能導致加速老化和更高的疾病風險。T 細胞的生產依賴於端粒長度，這些長度隨年齡增長自然縮短。因此，老年人的端粒較短。在新冠病毒感染後，這些端粒也更短。這可以解釋為什麼老年人在新冠病毒感染後似乎更容易再次感染。病毒的持續存在可能對免疫系統造成多種損害。一項新的研究提供了很好的證據，即使在新冠病毒感染後無症狀的人中，也存在免疫活化的跡象，這些跡象定位在身體的某些部位，從這些部位可以識別出感染後長達兩年的病毒持續存在。這些部位包括腦幹、脊髓、骨髓、鼻咽和肺門淋巴組織、心肺組織和腸壁。這些數據表明，長新冠和急性 COVID-19 並不是不同的疾病，而是同一感染在不同嚴重程度和持續時間上的表現。這些發現的意義在於，幾種形式的損害會導致一種類似於加速老化的狀態，端粒、粒線體、神經系統、血管、內分泌系統和免疫系統都顯示出容量和韌性的下降。心臟和神經發炎的增加可能是由這些長期的免疫效應引起的。本質上，這是組織的加速老化。不久的將來，原本主要發生在老年人身上的T 細胞控制疾病可能會轉移到中年人，尤其是免疫功能低下的人，從而大幅縮短壽命。 🟠肺 COVID-19 通常以呼吸道症狀開始，嚴重病例可能導致急性呼吸窘迫癥候群。對肺功能的影響持續在四分之一的 COVID-19 患者中，他們在患病一年後仍有肺功能障礙。肺組織纖維化和疤痕可能導致慢性呼吸功能障礙，包括但不限於被廣泛認知的長新冠呼吸道症狀。 🟣腎臟在長新冠患者中觀察到了腎臟損傷和急性腎損傷。長期腎功能障礙可能導致慢性腎病，這可能需要持續的醫療管理或透析，如果無法有效控制，可能帶來嚴重後果。 🟣腸道新冠病毒可以感染腸道細胞，一些 COVID-19 患者會出現胃腸道症狀。關於潛在的長期胃腸道併發症和對腸道微生物群影響的研究仍在進行中。已報告在感染後一年的患者中，發現了腸道菌叢失調與長新冠之間的相關性。這表明長新冠和腸道微生物群的變化之間存在相關性。長新冠的特徵是腸道病毒持續存在已被廣泛認可，有證據表明糞便樣本中病毒持續排出可長達七個月。有相當多且不斷增加的證據表明，長新冠的胃腸道併發症很常見。在一項包含 14 項研究和 296,487 名患者的大型薈萃分析中，22% 的長新冠患者存在胃腸道症狀。 🟣血液新冠病毒病毒與蛋白質變化和長期血液變化相關，包括許多患者的微血栓。 🟣其他器官新冠病毒幾乎對每個器官都有負面影響，包括皮膚、眼睛、耳朵等。 🔵結論長新冠症狀對全球數百萬人的影響正逐漸受到關注。雖然有明顯症狀的長新冠影響了 10% 至 30% 的感染者，且其廣泛影響足以影響總體經濟，但這仍只是新冠病毒感染長期後果的一部分。已顯示超過 50% 的感染者會出現不同程度的器官損傷。器官損傷導致器官的功能能力和生理儲備減少，這將導致健康水平下降、預期壽命縮短以及對未來感染和其他疾病的脆弱性增加。這也可能會是急性事件，例如心臟病發作、中風以及各種反覆感染。器官損傷是長新冠症狀的重要基礎，而長新冠的症狀可以被視為多系統和器官損傷表現的冰山一角。重要的是要認識到，即使是已知的長新冠的嚴重後果，也只是 COVID-19 長期後果的一部分。我們必須承認，新冠病毒帶來的重大威脅在反覆感染中進一步加劇，對健康的各個方面造成有害影響。在我們繼續研究這些影響以更好地解決它們的同時，我們必須採取預防措施以避免重複感染。